摘要：肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)也叫做APO-2，是肿瘤坏死因子/神经生长因子(TNF/NGF)超家族的一个11型跨膜蛋白，分子量4OkD，是与FasL同源的死亡配体，在1995年首次被发现。通常TNF超家族成员与一或两个特异受体相互作用，而TRAIL能与五个不同的受体相互作用，包括死亡受体DR4 (TRAIL-R i ), DR5 (TRAIL-R2)，诱捕受体DcR 1 (TRAIL-R3, TRAIL受体缺乏细胞内结构域(TRID)), DcR2(TRAIL-R4, TRAIL受体有一个截短的死亡结构域(TRUNDD) )和一个可溶的受体叫做骨保护素(OPG)，其中DR4和DR5具有完整的细胞内死亡结构域，而DcRI缺少胞内区(死亡功能区)，DcR2胞内区仅含有死亡功能区的1/3，二者不能介导凋亡，但可抑制DR4, DR5介导的凋亡。
关键词：组织；受体；细胞；免疫；凋亡
TRAIL和 TRAIL受体组成性表达于多种正常组织如甲状腺滤泡上皮细胞，有研究表明TRAIL的生理作用是去除病毒感染的和赘生性细胞, TRAIL还可以表达于活化的T淋巴细胞、以及许多组织来源的肿瘤细胞株等，参与许多生物学过程，如激活作用诱导的淋巴细胞死亡，T细胞介导的细胞毒性和维持免疫特免位点(自身抗原的耐受)等。
TRAIL能激活核因子(NF) -iB, c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK ), ERK(细胞外信号调节激酶)和凋亡。凋亡信号的介导是通过DR4或DR5结合Fas (CD95)相关的死亡结构域蛋白(FADD)激活caspase-8(天冬氨酸特异性半肤氨酸蛋白酶-8)前体或。3spase-10前体募集到胞质区，最后形成死亡诱导信号复合物(DISC)来实现的。
DR4和DRS具有完整的细胞内死亡结构域，在TNF受体超家族成员中，细胞内死亡结构域是明显保守的并且需要通过与衔接蛋白的死亡结构域相互作用来转换凋亡诱导信号。Fas相关的死亡结构域蛋白(FADD)是主要的衔接分子，直接或间接结合CD95受体(CD95 ), TNF受体I (TNF-R1)或TRAIL受体I(TRAIL-RI)和TRAIL受体2 (TRAIL-R2)的死亡结构域，通过激活caspase-8来转换凋亡信号，然后连续激活其它caspases。给予TRAIL孵育能激活正反馈回路引起TRAIL-R2上调，使细胞"TRAIL更加敏感且呈时间依赖的形式;通过激活NF-K"也能上调TRAIL-R2;激活AP-1能导致TRAIL-Rl上调。另外，交联(cross-linking) CD95和TNF-R I能够激活Jun氨基末端激酶/应急活化蛋白激酶(Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase, JNK/SAPK)途径，JNK/SAPK激活的重要性还不清楚，一种假说认为JNK/SAPK途径的激活有助于CD95和TNF介导的凋亡;而其它观点认为TNF-R1介导的凋亡不需要JNK/SAPK的激活。早些年发现的信号蛋白DAXX被证实能够特异性结合CD95死亡结构域，过度表达DAXX可通过不依赖FADD方式激活JNK/SAPK途径加强CD95介导的凋亡，相应地，TNF-R 1激活JNK/SAPKs是通过TRAF2途径介导的，也不依赖FADD o Herr等给予人类T(急性人类T细胞白血病，JURKAT)和B(人类B细胞淋巴瘤细胞系，BJAB)细胞系重组的TRAIL蛋白，TRAIL交联(重组体TRAIL处理白血病T细胞系)导致2小时内迅速诱导JNK/SAPKs，并且发生了凋亡，而TRAIL对照组(空载体转染的重组体处理白血病白细胞系)没有明显的JNK/SAPK活性，也不见凋亡。证明TRAIL诱导的凋亡和JNK/SAPK活性有赖于完整的FADD信号，TRAIL下游死亡信号和CD95受体可能通过共同的途径诱导凋亡:死亡受体→FADD→caspases→JNK/SAPKs，当抑制FADD或caspases信号时会抑制TRAIL和CD95诱导的JNK/SAPK活性。但也有报道FADD在TRAIL信号途径中不是必需的，因为有研究发现FADD敲除的小鼠，其成纤维细胞能发生TRAIL诱导的凋亡，这可能是通过其它的途径诱导的凋亡。
另外，激活的caspase-8能介导线粒体依赖的凋亡途径，caspase-8能将Bcl-2同源结构域3 (BH3)一妨碍结构域死亡激动剂(Bid)分开(cleave)，分开的Bid(截断的Bid, tBid)能够转移到线粒体中，引起线粒体细胞色素c的释放，导致caspase-9前体的激活，然后caspase-9激活caspase-3前体使之变为有活性的caspase-3，诱导凋亡。
抑制凋亡在许多生理过程和病理过程中同样重要。TRAIL诱导的凋亡受许多因子的负性调节，包括诱捕受体(DcR )、细胞FADD样白介素1p转换酶(FLICE )相互作用蛋白(cFLIP )、细胞凋亡蛋白抑制因子(c1AP ), X染色体IAP (XIAP ),生存素(survivin)和NF-KB，这些细胞因子通过表达DcR，抑制DISC的形成，抑制caspase的激活作用等阻碍细胞凋亡，另外，经典的丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK /ERK)信号途径被认为是死亡受体(DR)介导凋亡的主要的负性调节因子，通过抑制caspase活性参与调节TRAIL-R反应也有研究者认为是通过抑制FADD募集到DISC，或减少caspase-8前体，又或激活的MAPK途径阻止线粒体释放Smac/DIABLO。
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